TM及Plerixafor增敏硼替佐米治疗效果的机制及药物组合诱导抗肿瘤免疫活化的机制
澳门大学健康科学学院讲座教授邓初夏的研究团队在肿瘤研究取得重大进展。该研究利用药物联合筛选的方式，发现了提高蛋白酶体抑制剂治疗实体肿瘤的策略，并揭示了该药物组合有效提高免疫检查点抑制剂对乳腺癌的治疗效果，为广大乳腺癌病患带来新希望。相关研究成果在生物医学领域备受瞩目，并已发表于国际知名期刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）。
蛋白酶体抑制剂临床上广泛应用于多发骨髓瘤等液体肿瘤的治疗。澳大研究团队在过去研究乳腺癌顺铂耐药机制的工作中，揭示了耐药细胞通过提升自身蛋白酶体活力，清除化疗药物损伤的蛋白质，进而逃避化疗药物介导的细胞死亡，并发现联用蛋白酶体抑制剂可以有效逆转肿瘤多药耐药。然而，对于实体肿瘤细胞，尽管在体外展现出对蛋白酶体抑制剂极强的敏感性，但在体内该类药物并不能有效抑制实体肿瘤的生长。
为解决这一难题，研究团队设计了药物联合筛选的策略，以筛选得到能够增敏蛋白酶体抑制剂——硼替佐米杀伤肿瘤细胞效果的药物。筛选发现，两种已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物——四硫代钼酸铵（Ammonium tetrathiomolybdate）和普乐沙福（Plerixafor），可以通过调控AMPK/STAT3/PSMB5信号轴增强乳腺癌细胞对硼替佐米的敏感性。另外，研究团队还在乳腺癌小鼠模型中发现该药物组合以CD8+ T细胞依赖的方式发挥抗肿瘤作用，具体的作用机制如下：（1）药物组合诱导肿瘤细胞产生并分泌CCL5以招募CD8+ T细胞至肿瘤部位；（2）药物组合启动肿瘤细胞抗原处理及提呈通路以活化CD8+ T细胞；（3）活化后的CD8+ T细胞负责杀伤肿瘤细胞并放大抗肿瘤免疫效应。该研究结果极具临床应用潜力，可为未来蛋白酶体抑制剂治疗实体肿瘤提供新的药物组合。
该研究的通讯作者为邓初夏，第一作者为澳大健康科学学院博士生唐东洋。澳大健康科学学院博士生林诗琪、褚祥鹏、李玲、何林、乔云锋，博士后研究员雷海鹏、周靖波，研究助理教授邵方元、孙恒及客席副教授徐晓玲亦对该研究作出贡献。澳大健康科学学院动物研究核心实验中心、生物成像及干细胞核心实验中心的成员亦对该研究作出重要贡献。该项目由国家自然科学基金（檔案编号：82030094）、澳门特别行政区科学技术发展基金（檔案编号：0009/2022/AKP、0004/2021/AKP、0007/2021/AKP、0092/2020/AMJ、0054/2023/RIA1）和澳门大学（檔案编号：CPG2023-00031-FHS、MYRG2020-00076-FHS、MYRG2022-00181-FHS、MYRG-GRG2023-00029-FHS）资助。全文可浏览：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00284-8。
