澳门理工大学研发SIMDA多尺度模拟框架 绘制心脏KCNQ1通道PIP2结合图谱 揭示脂质调控新机制

澳门理工大学研发SIMDA多尺度模拟框架 绘制心脏KCNQ1通道PIP2结合图谱 揭示脂质调控新机制

澳门理工大学应用科学学院人工智能药物发现中心教授刘焕香及研究团队，于国际顶尖学术期刊《Nature Communications》（《自然通讯》）发表学术论文“The SIMDA framework maps PIP2-binding sites regulating the KCNQ1 channel”。该论文的共同第一作者为澳门理工大学人工智能药物发现中心博士研究生王玲玲及李舒讲师。

研究提出阶梯式整合多尺度动力学与高级分析框架（SIMDA），整合粗粒度与全原子分子动力学、良温元动力学及聚类能量分析，对八种KCNQ1功能状态开展超过2,000微秒模拟，系统绘制信号脂质PIP2在KCNQ1通道上的结合图谱，识别出六个重现性结合位点（C0–C5）。其中C1、C3与冷冻电镜密度吻合，C0、C4、C5为前瞻性预测。机制上，KCNE3通过放大C端扭转运动并提供直接氢键，显着提高主要位点C1的解离能垒，稳定PIP2结合；CaM则通过竞争结合在C4/C5位点实现状态依赖性调控。深度位点C3发挥“动力学陷阱”功能，紧密耦合电压感应与孔道结构域。研究进一步构建出八条 PIP2 转移通路，揭示动态循环的位点转移网络，提出“Twists, Links, and Binding-Site Transfers”调控机制。

本研究从多状态、多尺度的动态视角揭示了KCNQ1通道的脂质调控全貌，为理解组织特异性钾通道调节提供了统一的分子框架。SIMDA框架本身具有高度可推广性，可广泛应用于其他脂质调控的离子通道、转运蛋白及受体系统，为膜蛋白-脂质相互作用研究提供了新的计算范式。在应用层面，KCNQ1通道功能异常与遗传性长QT症候群、心律失常、肠道上皮功能紊乱及听力损伤等多种疾病密切相关。本研究所识别的关键结合位点及调控残基（如R192、R195、R249、R259、R109、R507等），为针对KCNQ1的药物设计提供了具体的结构导向靶点，有助于开发更具选择性的通道调节剂。

《Nature Communications》由英国 Nature Portfolio出版，旨在展示生命科学、健康、物理、化学、地球及社会科学等领域的重要突破。该学术期刊属JCR一区，2025年影响因子为 18.1，5年影响因子为 18.9，属中科院一区TOP 期刊。本研究受澳门科学技术发展基金（0091/2022/A2）及澳门理工大学（RP/FCA-02/2023）项目资助，研究内容全文可浏览：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76627-9。