研究示意图，展示肝细胞癌（HCC）患者队列、RB1 突变分层，以及基于人工智慧的诊断与治疗应用，特别针对具有 RB1 双等位基因缺失的患者
由澳门大学医学院副教授沈仲燮带领的研究团队，联同韩国首尔峨山病院、韩国浦项工科大学、韩国汉阳大学医学院、美国哈佛医学院以及其他国际合作伙伴，在肝癌研究方面取得重要突破。研究显示抑癌基因RB1失活，会形成高侵袭性肝细胞癌。团队研发AI快速筛查此类患者，发现其对特定联合用药反应良好，为肝癌精准医疗带来新方向。相关成果已发表于生物医药学领域的国际顶尖期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌形式，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。该疾病在东亚地区尤为普遍，包括中国、蒙古、韩国等，三者合计占全球HCC病例的近一半。尽管近年系统性治疗有所进展，但持久疗效仍有限，且许多患者缺乏可用的生物标记来指导个人化治疗。RB1是一个众所周知的肿瘤抑制基因，在细胞周期调控及基因组稳定性中扮演核心角色。然而，RB1完全（双等位基因）失活在HCC中的生物学与临床后果仍不明确。因此，理解RB1缺失肿瘤的发展与进程，对改善患者预后至关重要。
透过对大型HCC患者队列进行多组学分析，研究团队发现约14.6%的肝癌患者呈现RB1双等位基因缺失，即RB1基因的两个复制均被删除或失活。这些患者显示出肿瘤分化不良、疾病进展迅速，且死亡风险较其他HCC患者高3.32倍，确立了RB1双等位基因缺失作为一个强而独立的预后因子。为了在临床实务中落地应用而不依赖昂贵的基因组定序，研究团队亦开发了一套深度学习病理AI模型，可直接从常规H&E染色切片中辨识该高风险族群。该项创新技术使临床医师能以标准诊断流程快速且准确地检测RB1缺失肿瘤。
该高风险亚型的发现促使研究团队进行大规模药物筛选，以揭示其治疗弱点。研究人员发现，RB1缺失的肝癌细胞对靶向有丝分裂调控因子的抑制剂（AURKA、PLK1、KSP抑制剂）以及DNA损伤反应途径的抑制剂（PARP抑制剂）呈现合成致死敏感性。在细胞与动物模型中，有丝分裂抑制剂与PARP抑制剂的联合治疗展现强大的抗肿瘤协同作用，且未造成肝毒性或其他显着副作用，为具有RB1双等位基因缺失的HCC患者提供一种强效且具选择性的治疗策略。整体而言，研究显示RB1双等位基因缺失的HCC在恶性进展上极具主动性，并代表一个具有明确诊断与治疗途径的临床可操作亚型。正如研究团队所指出：“研究为过去难以治疗的高风险肝癌族群建立了一个完整的研究与治疗框架——从多组学分析发掘新型治疗靶点，到开发AI病理诊断，再到为对标准治疗反应有限的患者提出强效的个人化联合治疗策略，具有重要里程碑意义。”
该研究的共同通讯作者包括沈仲燮、首尔峨山病院教授Ju Hyun Shim和Chang Ohk Sung，以及浦项工科大学副教授Sang Hyun Park。共同第一作者包括汉阳大学医学院副教授Jihyun An、首尔峨山病院博士后研究员Wonkyung Kim、澳门大学医学院博士生张秀美、哈佛医学院研究员Philip Chikontwe，以及首尔峨山病院博士生Jin‑Sung Ju。其他参与者包括来自澳门大学、首尔峨山病院、亚洲大学、浦项工科大学、哈佛医学院的研究人员等。该研究由澳门大学（档案编号：MYRG‑GRG2024‑00056‑FHS）、澳门特别行政区科学技术发展基金（档案编号：0139/2024/AFJ）、以及深圳市科技创新局（档案编号：SGDX20220530111004031）资助。完整研究文章可于以下连结查阅：https://doi.org/10.1038/s41392-026-02815-0。
